Srdcom zostávam stále pediatrom

Vysoké teploty, bolesť brucha, svalov a kĺbov, celotelová únava a výsledky odberu krvi ukazujú vysokú zápalovú aktivitu. Typické príznaky pre bakteriálny zápal. Nezaberú však jedny antibiotiká, druhé, ani tretie, či štvrté. Pacient a často aj všeobecný lekár je bezradný. Dnes títo pacienti končia v Martine, v Centre pre periodické horúčky.

Monogénne podmienené syndrómy periodických horúčok predstavujú skupinu raritných ochorení imunitného systému, ktorých výskyt je v regióne strednej a východnej Európy veľmi nízky. Na Slovensku bol počet chorých na toto ochorenie donedávna neznámy, pacienti nepoznali príčiny svojich ťažkostí a podstupovali série rôznych vyšetrení či terapeutických pokusov.

Periodickým horúčkam sa v Martine začali venovať už pred vyše piatimi rokmi, ale až postupne, prvými pacientami, ktorým diagnostikovali tieto raritné formy, začali budovať systematizovanú starostlivosť. „Postupne sme začali zbierať pacientov, vyšetrovať ich a diagnostikovať. Oficiálne centrum bolo zriadené vlani po výzve ministerstva zdravotníctva pre expertízne pracoviská pre raritné choroby, ale samotné centrum neoficiálne fungovalo už dávno predtým,“ spomína na začiatky centra doc. MUDr. Miloš Jeseňák, PhD., MPH a doplnil.

„Najväčšiu koncentráciu pacientov sme získali za posledné 3-4 roky, kedy sme naozaj diagnostikovali pomerne slušný počet pacientov. V prípade familiárnej stredomorskej horúčky sa podľa starších stredoeurópskych štúdií predpokladalo, že jej výskyt je 1 na 500 000. To znamená, že na Slovensku by sme mali mať rádovo okolo 10-12-15 pacientov. Dnes už máme so stredomorskou horúčkou takmer 50 pacientov, čo je výskyt zhruba 1 na 120 000. Nazbierali sme prakticky asi najväčší súbor v strednej Európe. Je to zaujímavé aj preto, že nie sme riziková oblasť pre toto ochorenie, nie je to veľmi typické pre našu oblasť. Z iných syndrómov je to Hyper-IgD syndróm, čo je syndróm veľmi typický pre severnú Európu, Belgicko, Holandsko, Francúzsko, v tomto prípade máme štyroch pacientov. Z tých ostatných raritnejších, to sú už naozaj také „špecialitky“, ako je PAPA syndróm, TRAPS syndróm, kde máme po jednom pacientovi“.

Centrum má pacientov z celého Slovenska, netreba sa teda čudovať, že bolo úspešné aj v TOP Inováciách v zdravotníctve 2018.

Raritné ochorenia

„Je to asi vyjadrenie uznania toho, čo sa podarilo za posledných päť rokov urobiť v tejto oblasti na Slovensku. Napriek tomu, že sa občas objavili nejaké lastovičky, donedávna sa považovala táto téma za niečo, čo sa absolútne netýka Slovenska, najmä raritnejšie formy periodických horúčok, ktoré tu neboli diagnostikované. Občas sa objavil jeden pacient, obvykle zo spolupráce s nejakým zahraničným pracoviskom, ale o tejto téme sa veľa nevedelo, pacienti často chodili po mnohých vyšetreniach. Nezriedka sa stávalo a stáva sa aj dnes, že prídu pacienti, ktorí majú za sebou 50-60 rokov ťažkostí a my ich diagnostikujeme až teraz,“ reagoval na úspešnú nomináciu centra doc. MUDr. Miloš Jeseňák.

Ako dodal, povedomie o tejto téme sa snažia podvihnúť z veľmi jednoduchého, praktického dôvodu. „Ak sa hovorí o týchto ochoreniach u detí, tak sa zásadne zníži antibiotická preskripcia, teda ich predpisovanie. Tie deti často prichádzali až vtedy, keď už mali za sebou 20-30 kúr antibiotík v priebehu dvoch rokov a nevedelo sa, z čoho mali teploty. Druhá veľmi dôležitá vec sa týka zdravotného systému, pretože moderná liečba je veľmi finančne náročná“.

O čo vlastne v prípade monogénenne podmienených syndrómov periodických horúčok ide? Je to veľmi zaujímavá skupina ochorení, ktoré sa radia medzi vrodené poruchy imunity. K nim dnes patrí takmer 370 syndrómov a práve táto skupina monogénnych periodických horúčok sa od nich vyčlenila ako samostatná skupina.

„Je zaujímavá ešte tým, že prakticky spadá do kompetencií tak klinického imunológa, ako aj reumatológa a sú to ochorenia, ktoré sú pomerne dávno známe. Prvé opisy pochádzajú z polovice 19. storočia a typické sú najmä v oblastiach, kde sa vo vysokej frekvencii vyskytuje ich najčastejšia forma- familiárna stredomorská horúčka, to znamená Blízky východ, Balkán, Stredomorie,“ vysvetlil doc. M. Jeseňák.

Ako dodal, ide o ochorenia, pri ktorých dochádza na základe genetickej mutácie k poruche regulácie zápalovej odpovede. Za normálnych okolnosti má človek isté ako regulačné tak aj zastavujúce mechanizmy, ktoré dokážu zápal spustiť, ale zároveň aj odkontrolovať a zastaviť. Keď už začína byť poškodzujúci, v prípade pacientov s monogénnymi periodickými horúčkami chýba jeden z takýchto regulačných faktorov, a to buď nejaký negatívny inhibujúci faktor alebo naopak, vznikne mutácia, ktorá zvyšuje aktivitu niektorého enzýmu alebo génu. A práve preto u týchto pacientov dochádza k pravidelným akoby splanutiam zápalu, pričom to splanutie zápalu nemá svoju príčinu, je spontánne.

„U pacienta sa to klasicky prejaví vysokými teplotami a širokým spektrom príznakov. Obvykle je tam prítomná bolesť brucha, bolesť svalov, bolesť kĺbov, celotelová únava, veľmi typická je laboratórne vysoká zápalová aktivita. Keď si to lekár pozrie, povie si, že takto vyzerá bakteriálny zápal, a ide ho liečiť antibiotikami. Obvykle však, keď sa to zopakuje už tretí, štvrtý, piatykrát, často si už aj všeobecný lekár povie, že to nie je normálne v zmysle klasickej infekčnej príčiny a obvykle sa pacient dostáva buď k reumatológovi alebo k imunológovi,“ priblížil docent Jeseňák.

Ako dodal, sú to ochorenia, ktoré poškodzujú pacienta, keďže sa opakovane u neho objavuje zápal s vysokými teplotami sprevádzaný s výraznými bolesťami, ktoré potom spontánne odznejú a ďalšie obdobie sa má pacient relatívne dobre. „Problém je taký, že ak sa tieto ochorenia diagnostikujú neskoro, nezriedka dochádza k poškodeniu najmä obličiek, ale aj pečene, čreva. Tá komplikácia sa nazýva amyloidóza, čiže amyloid sa ukladá do obličiek, ktoré môžu napokon zlyhať. Preto je problém, keď sa diagnostikujú pacienti v dospelom veku, pretože je to neskoro.

Väčšina z týchto ochorení má klinické prejavy už v útlom detstve, typicky okolo prvého či druhého roku životu dieťaťa. „Je tu jedna špeciálna diagnóza, veľmi typická, známa u pediatrov, ktorá tiež patrí do tejto skupiny, aj keď nie je momogénna, pravdepodobne je polygénna, nazýva sa PAPA syndróm. Je to najčastejší syndróm periodických horúčok v detskom veku, v zásade je benígny a väčšina detí z neho vyrastie okolo 5-6 roku života. U časti pacientov ťažkosti pretrvávajú, tam je už ale na mieste myslieť na to, že to môže byť niečo iné, nielen tento benígny syndróm. Na druhej strane máme aj detských pacientov, ktorí už v prvých rokoch života majú také typické príznaky, že už od začiatku u nich uvažujeme o tom, že ide o nejakú formu periodickej horúčky,“ priblížil doc. M. Jeseňák.

Veľmi dôležitú úlohu hrá napríklad rodinná anamnéza.  Ako uviedol docent, rodičov diagnóza často zaskočí a pýtajú sa, či môžu mať pôvod na Balkáne alebo na Blízkom východe. Je pravda, že v Martine majú aj pacientov, ktorí majú pôvod v týchto oblastiach, či už z Macedónska, z Izraela, z Bulharska a aj to je cesta, ako sa toto ochorenie dostane k nám. „Na druhej strane aj v našej populácii kolujú tieto gény, či už preto, že sme boli súčasnosťou osmanskej ríše, alebo z iných z dôvodov, napríklad na základe migrácie obyvateľstva“, dodal.

Liečba

Liečba závisí od konkrétneho typu. Napríklad pri PAPA syndróme v detskom veku liečba pozostáva z epizodického podávania syntetického steroidného hormónu. Deti v jednej dávke dostanú liek, ktorý im zastaví záchvat a čaká sa do ďalšieho záchvatu. „Pri familiárnej stredomorskej horúčke sa využíva liek s účinnou látkou kolchicín, čo je veľmi známy, relatívne starý a relatívne lacný liek, ale má pomerne úzke terapeutické okno. Časť pacientov ho netoleruje, a u podstatnej časti pacientov, udáva sa zhruba 10-30 percent, neúčinkuje, pacienti sú rezistentní na kolchicín. Úplne odznenie príznakov pozorujeme radovo asi iba u jednej tretiny pacientov. V prípade, že u pacienta nefunguje klasická liečba, volíme biologickú liečbu. Momentálne sú u nás na trhu dostupné dva prípravky. Jeden je určený pre všetky periodické horúčky a druhý zatiaľ len pre dve formy,“ povedal doc. M. Jeseňák.

V centre sa stretávajú aj s tým, že rodičia skúšajú antivirotiká, ale aj rôzne prírodné prípravky či homeopatiu. „Priznám sa, že sa na tieto prípravky veľmi nepýtam, nepovažujem ich za niečo dôležité, čo by interagovalo s mojou liečbou. Väčšinou to končí tým, že pacienti majú za sebou celé spektrum antibiotických kúr. Dospelí pacienti majú často  za sebou všetky možné endoskopické vyšetrenia, kolonoskopiu, gastroskopiu, magnetickú rezonanciu, vybrali sa im krčné mandle, štandardne majú urobenú cholecystektómiu, apendektómiu a prípadne ešte absolvujú aj vyšetrenie pozitrónovú tomografiu, pretože nikto nevie odhaliť príčinu. Až keď sa  objavia v centrách, ktoré majú s týmito pacientmi skúsenosti, často stačí, keď pacient povie prvé tri vety a vieme, že má stredomorskú horúčku,“ zhrnul doc. M. Jeseňák.

Vyšetrenie

Ak sa u pacienta v rámci prvého vyšetrenia objaví podozrenie na niektoré z týchto ochorení, ihneď sa realizuje základné laboratórne vyšetrenie, vyšetrenie imunoprofilu, analyzuje sa tiež anamnéza, čo všetko sa u neho vyskytovalo, aké má ťažkosti, preventívne sa posiela na nefrológiu, či už nedošlo k reálnemu postihnutiu. Ak ide o dospelého pacienta, objednáva sa do ambulancie klinického genetika.

„Ak je pacient vysokopresvedčivý, nezriedka začíname napríklad liečbu kolchicínom ešte pred získaním genetického vyšetrenia. Zatiaľ sa nám vždy potvrdilo, že sa u pacienta potvrdila stredomorská horúčka. Následne k nám chodí na pravidelné kontroly, zo začiatku raz za mesiac až dva, neskôr je to raz za 3 až 6 mesiacov, počas ktorých sa skontrolujú laboratórne parametre, skríningové vyšetrenia,  obličkové aj neurologické, a upraví sa liečebný režim. Cieľom liečebného režimu je zabrániť komplikáciám, zabrániť výskytu teplôt, ale najmä znížiť a potlačiť zápalovú aktivitu,“ objasnil doc. M. Jeseňák.

„Všeobecne čakacie doby pri bežnej klinickej imunológii a alergológii sú u nás relatívne dlhé, ale pacienti, u ktorých je podozrenie na periodickú horúčku, majú prednostné termíny. Tak ako aj pacienti s ťažkými vrodenými poruchami imunity, vždy sa vieme dohodnúť po konzultácii s ošetrujúcim lekárom, u ktorého dostane pacient väčšinou skorší termín skôr. U malých detí to nezriedka riešime formou hospitalizácie na imunologických lôžkach, dieťa tak absolvuje všetky potrebné vyšetrenia v jednom balíku a tým pádom sme efektívnejšie a bližšie k diagnóze,“ povedal doc. M. Jeseňák.

Spolupráca

V zariadení pracujú aj na získaní dostatočného počtu zamestnancov. „Celkovo sú v nemocnici aktuálne štyria klinickí imunológovia,  momentálne máme aj mladých doktorandov, ktorí pracujú v tejto oblasti a začínajú pracovať s týmito pacientami. Úzko s nami spolupracujú aj detskí reumatológovia a gastroenterológovia,“ zhodnotil docent.

A čo zdravotné poisťovne, aká je s nimi spolupráca? Ako prezradil docent M. Jeseňák, v úvode to bolo pomerne ťažké. „Ale teraz by som im krivdil, pretože v prípade najmä drahej biologickej liečby sme jediné indikačné centrum pre jeden konkrétny liek a zatiaľ sme sa vždy dohodli, takže tá spolupráca sa naozaj zlepšila. A zlepšila sa na základe toho, že videli, že sa venujeme tej diagnóze, že liečba je naozaj opodstatnená, že ju podávame iba pacientom, ktorým je indikovaná. Spolupráca je v poslednom čase naozaj veľmi dobrá“, dodal.

Centrum je zároveň súčasťou európskej siete pre vrodené poruchy imunity, kde je registračné centrum, ale aj svetovej siete nadácie Jeffrey Modell Foundation, ktorá sa priamo zaoberá vrodenými poruchami imunity, okrem iného aj touto skupinou ochorení. Martinskí odborníci spolupracujú aj s pracoviskom v Janove, ktoré je hlavným v Európe, čo sa týka detskej reumatológie a najmä detských periodických horúčok. „Tým, že sa zúčastňujem mnohých odborných, vedeckých podujatí, rôznych workshopov, dostávame sa do úzkeho kontaktu a spolupráce s inými pracoviskami. Veľmi dobrú spoluprácu máme napríklad s naším českým pracoviskom v Motole,“ zhrnul doc. M. Jeseňák.

V rámci Slovenska je martinské Centrum pre deti a dospelých to najvyššie, súčasťou centra je aj časť v Bratislave, ktorá sa venuje dospelým pacientom, kde je sledovaná malá časť pacientov. Iné centrá pre periodické horúčky na Slovensku už nie sú, existujú ešte dve pracoviská, ktoré sa takýmito ochoreniami zaoberajú.

Ako uviedol M. Jeseňák, ak by mali neobmedzenú možnosť, chceli byť mať ešte lepšie personálne pokrytie, a tiež by radi dokúpili nástroje na sekvenovanie. „Pevne verím, že v blízkej budúcnosti bude genetická diagnostika možná priamo u nás bez toho, aby sme boli viazaní na zahraničné pracoviská. Bolo by ideálne, keby sme mali lôžka, ktoré na Slovensku chýbajú, v dospelom veku totiž imunologické lôžka nie sú“, dodal.

Doc. M. Jeseňák po skončení štúdia v Martine v roku 2004 nastúpil ako sekundárny lekár na detskú kliniku. V roku 2005 začal externe študovať doktorát v odbore pediatria, v tom istom roku sa presunul na tri roky do Talianska na univerzitu LaSapienza, kde paralelne začal doktorát v oblasti pediatrických vied. V 2007 obhájil PhD. na Slovensku, v 2010 v Taliansku, habilitoval v roku 2011 v odbore pediatria. Ako prvú mal atestáciu z pediatrie, následne za ňou atestácie z klinickej imunológie-alergiológie, ktorá sa týka detského tak i dospelého veku, potom pediatrická pneumológia, ftizeológia, nakoniec zdravotnícky manažment a financovanie s tým, že od roku 2014 mu bolo umožnené v rámci nemocnice pracovať aj v dospelej medicíne.

„Odvtedy mám aj ambulanciu, ktorá sa venuje práve takýmto diagnózam v dospelom veku a od minulého roku som primárom na oddelení Klinickej imunológie a alergológie v tejto nemocnici,“ upresnil doc. M. Jeseňák a dodal, že pritom nikdy nechcel robiť pediatriu, dostal však ponuku po štátniciach od pána profesora P. Bánovčina.

„Po nejakom mesiaci po nástupe na kliniku bolo po vzájomnej dohode navrhnuté pánom profesorom smerovanie v oblasti čistej imunológie, čiže vrodené poruchy imunity, periodické horúčky, hereditárny angioedém a rizikové očkovanie. Prečo práve pediatria? Ani neviem, dostal som ponuku a po týždni som pochopil, že ten odbor naozaj chcem robiť. Ak to aj teraz porovnám, keďže máme aj dospelú časť, stále ostávam srdcom pediatrom, to mi viac sedí ako dospelá medicína.