Top lekár v odbore genetika: Miestami je to detektívka

 

Ako ste sa dostali od biochémie ku genetike ?

 

Jednoduchá odpoveď znie: bol v tom zámer, ale aj náhoda. Na môj podnet a vďaka porozumeniu a iniciatíve vtedajšej primárky Oddelenia lekárskej genetiky MUDr. M. Lukáčovej a riaditeľa FN Bratislava MUDr. J. Štofka vzniklo v roku1994 vo FN Centrum lekárskej genetiky, v ktorom sa rozšírila činnosť o molekulárno-genetickú  a biochemicko-genetickú diagnostiku, ja som dostal na starosť rozvoj úseku dedičných metabolických chorôb.

Mladí absolventi medicíny už nemajú taký záujem o chirurgiu či gynekológiu, čo boli kedysi vychytené odbory. Musím sa priznať, že ma aj prekvapilo, že niektorí sa chcú dať na genetiku. Čo ich láka? Také to pátranie, detektívna práca, ktorou genetika nesporne je?
 

Áno, miestami je to detektívka. Zoberme si napríklad dedičné metabolické poruchy, takým historicky prvým opísaným genetickým ochorením je alkaptonúria. Keďže skríningové vyšetrenie je jednoduché a lacné, to základné stojí možno jedno euro, už v prvom kroku vieme povedať s takmer istotou, že to bude ochronóza, teda alkaptonúria.

V druhom kroku to musíme potvrdiť náročnejšou technikou, pretože diagnóza na úrovni metabolitov musí byť jednoznačná. A v treťom kroku analyzujeme gén, robíme teda molekulárnu genetickú diagnostiku, aby sme presne určili mutáciu a jej vplyv na štruktúru proteínu.

Až vtedy definitívne určíme molekulárnu príčinu ochorenia. Samozrejme, potom nasleduje vyšetrenie aj u ostatných členov rodiny. 
 

Nie je to však stále také jednoduché...
 

Sú ochorenia, za ktorých prejav môže byť zodpovedných niekoľko desiatok génov. Tam to naozaj nie je jednoduché. Musíte si vytypovať, o ktorý gén ide, musíte si viac naštudovať klinický nález, pretože fenotyp ochorenia môže byť variabilný.

Pri niektorých ochoreniach si však nepomôžete a musíte analyzovať viacero génov. Medzi ne patria povedzme kardiomyopatie alebo niektoré neurologické ochorenia. Tam je to doslova detektívka. Musím povedať, že s tradičnou technológiou sme často bezradní.

Ani by sme nezvládli fyzicky urobiť analýzu 30 alebo 50 génov v krátkom čase. Jednému človeku by takáto analýza trvala aj niekoľko mesiacov, i tak nemáte istotu, že príčinu poruchy nájdete. Samozrejme, bolo by to veľmi náročné aj finančne.
 

Čo v takom prípade?
 

Určitým riešením sú nové technológie. Tie môžu napomôcť pri ochoreniach spôsobených viacerými génmi. Genetika je teda rozhodne zaujímavá. Vidíme to v praxi každý deň.

To, čo bolo roky u pacientov hádankou, sa zrazu vyrieši. Jedna vec je však diagnostika a druhá vec terapia. A vývoj v diagnostike je podstatne rýchlejší ako v terapii, má väčšie úspechy, čo je však logické.
 

Dá sa povedať, ako dlho zhruba trvá určenie diagnózy pri zriedkavých ochoreniach?
 

Niekedy sú to iba dni alebo týždne, inokedy veľmi dlho. Pri mnohých genetických poruchách existuje obrovská fenotypová variabilita podmienená mutáciami jedného génu a na druhej strane podobné analogické prejavy môže vyvolať viacero génov, čo sťažuje diagnostický proces.

Takže to môžeme nazvať diagnostickou odyseou. Doslova ide o odyseu, pacient sa potĺka od dverí k dverám ambulancií. Spomínam si na prvého pacienta, ktorý bol u nás diagnostikovaný s Fábryho chorobou.

Problémy mal od detstva, opisoval silné záchvatové bolesti končatín, často plakal, rodičia ho museli nosiť na rukách a utišovať. Ani v dospelosti mu nikto neveril, že má naozaj také vážne problémy, posielali ho od dverí k dverám.

Nakoniec sa dostal k primárke oddelenia genetiky v Martine a tá vyjadrila podozrenie, že by to mohla byť Fábryho choroba. Aj sa to potvrdilo. Vždy musíme v medicíne myslieť aj na zriedkavé choroby a diagnostické možnosti sa môžu rapídne zlepšiť ako napríklad pri Pompeho chorobe.

Ešte pred piatimi rokmi sme nevedeli na základe enzýmového vyšetrenia jednoznačne povedať, či ide o toto ochorenie. Objavil sa však nový metodický prístup, ktorý umožnil omnoho presnejšie, už na úrovni enzýmového vyšetrenia, určiť diagnózu veľmi rýchlo. Za päť rokov sme zachytili na Slovensku jedenásť pacientov s týmto ochorením. 
 

Je to veľa alebo málo?
 

Patrí to k zriedkavým ochoreniam, pri ktorých sa definuje frekvencia nižšia ako 1 : 2 000. A konkrétne v prípade Pompeho choroby sa uvádza výskyt 1 : 50 000, teda jeden chorý na 50-tisíc ľudí.

Myslím si však, že v skutočnosti je výskyt vyšší. Navyše, kým v minulosti sme zachytili len detské formy Pompeho choroby, dnes chorobu diagnostikujeme hlavne u dospelých. U pacientov s adultnou formou tohto ochorenia sa výrazné zdravotné ťažkosti začnú prejavovať až vo veku okolo štyridsiatky.
 

Viem, že pri zriedkavých ochoreniach je zvláštne pýtať sa na ich výskyt, ale ktoré z nich sú najčastejšie?
 

Pri novorodeneckom celoplošnom skríningu, ktorý sa robí v Banskej Bystrici, sa najčastejšie vyskytuje porucha oxidácie mastných kyselín (MCADD).

Väčšinou sa diagnostikuje u rómskych detí a frekvencia sa pohybuje okolo 1 : 3 000. Častá je v SR fenylketonúria, cystická fibróza a kongenitálna adrenálna hyperplázia.
 

Podľa čoho sa vyberajú ochorenia, pri ktorých sa bude robiť skríning?
 

V celonárodnom skríningu sú vyselektované zväčša genetické ochorenia, ktoré majú relatívne vysokú frekvenciu, teda vyskytujú sa častejšie. Druhým kritériom je, že by mali byť terapeuticky alebo dieteticky ovplyvniteľné.

Nebudeme predsa skrínovať choroby, s ktorými nič neurobíme. Treba však otvorene povedať, že preventívnymi prístupmi môžeme dosiahnuť zníženie genetickej záťaže u populácie a zabrániť dokonca náhlym úmrtiam. 
 

Koľko zriedkavých ochorení existuje?
 

Databázy uvádzajú vyše 6-tisíc ochorení, zastúpenie všetkých raritných genetických porúch v bežnej populácii sa môže dotýkať 4 až 6 percent populácie.
 

Ktoré riešite vy?
 

V štruktúre genetických vyšetrení je tradične silná pozícia nášho pracoviska v oblasti dedičných metabolických chorôb, kde biochemickými metódami vieme určiť diagnózu približne 300 ochorení.

Aj pri veľmi zriedkavých ochoreniach dokážeme zabezpečiť diagnostické postupy charakteru „personalizovanej medicíny“ a určiť typ mutácie, prognózu ochorenia, prípadne prenatálne diagnostikovať poruchu.

Nestačí, tak ako je to dnes bežné, že vám laboratórium pošle len laboratórny nález. Aby bol pohľad komplexný, výsledok sa musí interpretovať aj medicínsky. Podstatná (druhá) stránka našej práce je práve interpretácia, a tá je niekedy veľmi ťažká. Často musíte hodiny študovať literatúru, aby ste výsledok zinterpretovali správne.
 

Riešite teda aj iné ako zriedkavé ochorenia?
 

Robíme celé genetické spektrum vyšetrení, teda nielen zriedkavé ochorenia, ale aj častejšie genetické poruchy a riešime aj tzv. genetické predispozície. 
 

Čo to znamená?
 

Pacient napríklad prekonal tromboembolickú príhodu. Začne sa pátrať, či nemá genetickú predispozíciu, ktorá je v našej populácii častá. Riešime aj geneticky podmienené potravinové intolerancie, ak napríklad niekto netoleruje laktózu alebo lepok.

V našej populácii sa to týka zhruba 10 percent ľudí. Posudzujeme tiež vhodnosť nasadenia farmák a ich dávkovanie. Ešte pred nasadením liekov, povedzme pri antikolaguačnej terapii, je to warfarín, je vhodné poznať dva gény a ich časté varianty, ktoré ovplyvňujú metabolizmus.

Pretože metabolizmus warfarínu môže byť rýchly alebo pomalý, pričom pri pomalom ohrozujete pacienta vysokými dávkami, pri rýchlom ho zase poddávkujete.
 

Koľko vyšetrení ročne urobíte?
 

Evidujeme zhruba päť- až šesťtisíc pacientov ročne, no požadovaných vyšetrení je niekoľkonásobne viac.
 

A vedia o vás lekári? Posielajú pacientov na genetické vyšetrenie vtedy, keď majú? Napríklad po trombózach či embólii? 
 

Tak ako všetko, aj toto sa vyvíja. Aj my sami pozorujeme, že prístup sa mení. Osvetou, komunikáciou, vzdelávaním ľudí – tak lekárov, ako aj laickej verejnosti – sa postupne dostáva do povedomia, že je to užitočné, že to má zmysel.

Evidujeme nárast požiadaviek na vyšetrenia. To je pozitívny trend. Celkovo situácia v genetike na Slovensku je dobrá. Ak niekto tvrdí, že nemáme štandardnú genetickú starostlivosť, nemá pravdu.

Stalo sa, že k nám prišiel na vyšetrenie pacient z Latinskej Ameriky s tým, že v ich krajine taký odbor ako lekárska genetika ani neexistuje.

V niektorých európskych krajinách nemá lekárska genetika definované postavenie v systéme zdravotnej starostlivosti. U nás stále funguje systém regionálnych genetických oddelení a špecializovaných genetických pracovísk. 
 

Robíte aj genealogické vyšetrenia, teda analýzu rodokmeňa?
 

Tie robíme automaticky, keď sa objaví genetické ochorenie, resp. mutácia, na vyšetrenie, resp. konzultáciu sa pošle celá rodina.
 

Nemáte problém s financiami? Veď to všetko musí stáť veľmi veľké peniaze.
 

Čo vám mám povedať? To je večný problém. Na to, aby to fungovalo, musíte hľadať aj sponzorov, uchádzať sa o granty a rozvoj zabezpečiť aj pomocou riešenia výskumných úloh.

Hoci pracovisko Ministerstvo zdravotníctva SR schválilo ako Centrum zriedkavých genetických chorôb, ministerstvo nemá balík peňazí, z ktorých by nám prispelo na rozvoj. 
 

Nie je genetika na chvoste oproti iným odborom? Tým, že sa peniaze dávajú na akútnejšie oddelenia, teda na lôžkové, kde ležia pacienti?
 

Priority sa určujú neľahko, problémy majú všetky odbory, niekedy mám aj taký pocit, akoby sa riešili len havarijné situácie.
 

Po skončení školy ste začali s biochémiou, z čoho máte aj docentúru. Prečo ste si vybrali práve tento odbor? Chceli ste vedieť, čo sa deje v tele? Nechceli ste robiť skôr praktickú medicínu?
 

Osobne si myslím, že to bola veľmi dobrá škola. Pri výskumnej práci sa to nedá oddeliť, čo je biochemický a čo je genetický problém, a nakoniec v praktickej medicíne sa nálezy a príznaky vždy prelínajú.

Uvedomoval som si, že na Slovensku odborníci, ktorí by mali vzťah k biochémii aj ku genetike, chýbajú, že nebude mať kto riešiť napríklad dedičné metabolické choroby.
 

Vyštudovali ste však všeobecné lekárstvo. Čo bolo impulzom, že ste sa dali na biochémiu?
 

Lebo som ju mal rád. Chémiu som mal skutočne veľmi rád. Dokonca o mňa prejavili záujem nielen v Bratislave, kde som vyštudoval, ale aj v Martine (úsmev). Neuveriteľne ma bavila. Dôkazom je aj to, že docentúru z lekárskej biochémie som dostal pomerne mladý, mal som 35 rokov.