Koronavírusová choroba 2019 (COVID-19) je infekčné ochorenie, ktoré je spôsobené novým koronavírusom SARS-CoV-2. Najpravdepodobnejším hostiteľom SARS-CoV-2 sú vo voľnej prírode netopiere, ale infekcia sa prenáša aj z človeka na človeka pomocou dýchacích aerosólov alebo priamym kontaktom. 2019-nCoV/COVID-19 izolovaný z dolných dýchacích ciest pacientov s nevysvetliteľnou pneumóniou vo Wu-chane je klasifikovaný ako nový koronavírus tzv. SARS-CoV2 patriaci do rodu ß.
Koronavírusy sú stredne veľké obalené pozitívne RNA vírusy, ktorých názov je odvodený od ich charakteristického korunového vzhľadu v elektrónových mikrografoch. K replikácii vírusovej RNA dochádza v hostiteľskej cytoplazme jedinečným mechanizmom, v ktorom sa RNA polymeráza viaže na vedúcu sekvenciu a potom sa oddeľuje a reatakuje na viacerých miestach, čo umožňuje produkciu vnorenej sady molekúl mRNA so spoločnými 3 'koncami. Ukázalo sa, že na vstup do bunky vírus používa rovnaký receptor ako angiotenzín-konvertujúci enzým II.
Klinické príznaky
Inkubačná lehota pre COVID-19 je 14 dní po expozícii, pričom väčšina prípadov sa vyskytuje približne štyri až päť dní po expozícii.
Koronavírusová infekcia sa môže prejaviť ako mierne ochorenie (nekomplikovaná infekcia horných dýchacích ciest vírusovej etiológie), stredne závažné (zápal pľúc); v neskorších štádiách ťažkým zápalom pľúc, akútnym syndrómom dychovej tiesne (ARDS), sepsou a septickým šokom.
Neexistujú žiadne špecifické klinické znaky, ktoré by mohli spoľahlivo odlíšiť COVID-19 od iných vírusových respiračných infekcií. V štúdii opisujúcej 138 pacientov s pneumóniou COVID-19 vo Wu-chane boli najbežnejšie klinické príznaky na začiatku choroby: horúčka v 99 %, únava v 70 %, suchý kašeľ v 59 %, anorexia v 40 %, myalgia v 35 %, dyspnoe v 31 %, produkcia spúta v 27 %.
Medzi ďalšie, menej časté príznaky patrí bolesť hlavy, bolesť hrdla a výtok z nosa. U niektorých pacientov boli okrem dýchacích príznakov hlásené aj gastrointestinálne príznaky (napr. nevoľnosť a hnačka), ale tieto príznaky sú pomerne zriedkavé. Ďalším zaujímavým symptómom je strata čuchu a chuti, a to u pacientov, u ktorých iné charakteristické symptómy pre koronavírusové ochorenie neboli prítomné.
Syndróm akútnej respiračnej tiesne sa vyvinul u 17 – 29 % hospitalizovaných pacientov a sekundárna infekcia sa vyvinula u 10 %. Rizikové faktory závažného ochorenia zatiaľ nie sú jasné, hoci u starších pacientov a pacientov so známym chronickým ochorením (napr. kardiovaskulárne ochorenie, diabetes mellitus) môže byť vyššie riziko ťažšieho priebehu ochorenia.
Manažment liečby:
1. Domáca starostlivosť je vhodná pre pacientov s miernou infekciou, ktorí môžu byť primerane izolovaní v domácej karanténe. Liečba takýchto pacientov by sa mala zamerať na prevenciu prenosu na iných a na monitorovanie klinického zhoršenia, v tom prípade následná hospitalizácia. Pacienti v tejto skupine by mali zostať doma a používať ochranné pomôcky, aby nenakazili ostatných členov domácnosti.
2. Nemocničná starostlivosť – Niektorí pacienti s podozrením alebo dokumentovaným COVID-19 majú závažné ochorenie, ktoré si vyžaduje nemocničnú starostlivosť. Pacienti sú hospitalizovaní predovšetkým na infekčných klinikách a na klinikách intenzívnej medicíny. Liečba týchto pacientov spočíva v zabezpečení primeranej kontroly infekcie a podpornej starostlivosti. U niektorých pacientov sa môže vyvinúť syndróm akútnej respiračnej tiesne a vyžaduje intubáciu s mechanickou ventiláciou; u pacientov s refraktérnou hypoxiou môže byť indikovaná mimotelová oxygenácia.
Liečba COVID-19
Keďže ide o infekčné ochorenie spôsobené koronavírusom, v terapii sa využívajú predovšetkým antivirotiká, a to inhibítory HIV proteázy, ktoré zasahujú v poslednom stupni replikácie vírusov. Lopinavir-ritonavir, kombinovaný inhibítor proteázy, ktorý sa používa predovšetkým na infekciu HIV, má in vitro aktivitu proti SARS-CoV a zdá sa, že v štúdiách na zvieratách má určitú aktivitu proti MERS-CoV. Lopinavir zabraňuje štiepeniu gag-pol polyproteínu, čo vedie k produkcii nezrelých, neinfekčných vírusov. Silne sa viaže na bielkoviny krvnej plazmy (98 – 99 %). Ritonavir inhibuje metabolizmus lopinaviru, a tým sa zvyšuje jeho plazmatická koncentrácia a účinok. Štandardné dávkovanie 2 tbl dvakrát denne, t. j. 400 mg/100 mg podávané s jedlom alebo bez jedla (7, max. 14 dní). Podľa najnovších odporúčaní je potrebné zvážiť pridanie ribavirinu 2,4 g per os ako úvodná dávka a následne pokračovacia dávka 1,2 g každých 12 hod. Ukázalo sa, že antikoronavírusový účinok lopinaviru/ritonaviru sa pozoroval hlavne pri jeho skorom podávaní.
Inou vhodnou kombináciou, ktorá sa môže použiť v liečbe COVID-19 je darunavir 800 mg/ ritonavir 100 mg v dávkovaní 1 x denne s jedlom. Darunavir je inhibítor dimerizácie a katalytickej aktivity HIV-1 proteázy, spomaľuje rýchlosť replikácie vírusov. V kombinácii s ritonavirom sa zvyšuje jeho biologická dostupnosť na 82 %. Tiež sa silne viaže na bielkoviny krvnej plazmy (95 %).
Prebieha niekoľko randomizovaných štúdií na vyhodnotenie účinnosti remdesiviru pri stredne ťažkých alebo ťažkých COVID-19. Remdesivir je nový nukleotidový analóg, ktorý pôsobí proti závažnému akútnemu respiračnému syndrómu, koronavírusu 2 (SARS-CoV-2) in vitro a súvisiacim koronavírusom (vrátane SARS a MERS-CoV), a to tak in vitro, ako aj v štúdiách na zvieratách. Pôvodne túto molekulu plánovali použiť v terapii pacientov nakazených ebolou. Na Slovensku zatiaľ nie je registrovaný.
Favipiravir je registrovaný na liečbu chrípky v Číne a v Japonsku. Keďže favipiravir je inhibítorom RNA polymerázy, v niektorých klinických štúdiách sa úspešne podával na liečbu COVID-19.
Chlorochín/hydroxychlorochín in vitro inhibujú SARSCoV- 2, hoci sa zdá, že hydroxychlorochín má silnejšiu antivírusovú aktivitu. Hydroxychlorochín je predovšetkým 4-aminochinolínové antimalarikum s rýchlou schizotocidnou a určitou gametocidnou aktivitou. Ide tiež o antireumatikum s pomalým účinkom. Odporúčané dávkovanie hydroxychlorochínu podľa FDA je 800 mg v 1. deň podávania, následne 400 mg denne; v prípade chlorochínu 1 g v 1. deň, následne 500 mg denne, v celkovej dĺžke štyri až sedem dní, v závislosti od klinickej odpovede. Ďalšie použité liečebné režimy hydroxychlorochínu zahŕňajú 400 mg dvakrát denne počas piatich dní alebo 400 mg dvakrát denne v 1. deň, potom 200 mg dvakrát denne počas štyroch dní alebo 600 mg dvakrát denne v 1. deň, následne 400 mg denne počas štyroch dní. V klinických štúdiách sa zistilo, že podávanie azitromycínu v kombinácii s hydroxychlorochínom môže spôsobiť rýchlejší pokles vírusovej RNA.
Pre pacientov s ťažkými formami pneumónie a ARDS možno zvážiť inhaláciu interferónu .-2b s atomizáciou (5 miliónov IU na dávku inhalácie pre dospelých v sterilnej injekčnej vode), dvakrát denne. Môže sa tiež zvážiť subkutánne podanie interferónu, ak je kontraindikovaný pre inhaláciu.
Pokyny pre liečbu COVID-19 od Čínskej národnej zdravotníckej komisie zahŕňajú inhibítor IL-6 tocilizumab pre pacientov so závažnými COVID-19 a zvýšenými hladinami IL-6; momentálne v klinickom skúšaní na danú indikáciu.
Ďalšou možnosťou, ktorú momentálne rieši FDA v USA je podávanie rekonvalescentnej plazmy pre pacientov s ťažkou alebo život ohrozujúcou COVID-19 od darcov, ktorí sa úplne zotavili z tohto ochorenia.
V prípade pneumónie sa odporúča preferovať cielenú antibakteriálnu liečbu a vyhýbať sa neúčelnému podávaniu, najmä kombinácii širokospektrálnych antibakteriálnych liekov.
Ďalšie lieky:
Symptomatická liečba horúčky: ak je teplota vyššia ako 38,5 °C, môže sa podať antipyretikum, predovšetkým paracetamol. Na zníženie výskytu stresových vredov a gastrointestinálneho krvácania sa odporúča podávanie antagonistov H2 receptorov alebo inhibítorov protónovej pumpy.
U pacientov so syndrómom dýchavičnosti, kašľa, sipotu a respiračnej tiesne sa pre zvýšenú sekréciu dýchacích ciest odporúča používať selektívne (M1, M3) anticholinergické liečivá na zníženie sekrécie, uvoľnenie hladkého svalstva v dýchacích cestách, zmiernenie kŕčov dýchacích ciest a zlepšenie pľúcnej ventilácie.
WHO a CDC odporúčajú, aby sa glukokortikoidy nepoužívali u pacientov s pneumóniou COVID-19, pokiaľ neexistujú iné indikácie (napr. exacerbácia chronickej obštrukčnej choroby pľúc). Glukokortikoidy boli spojené so zvýšeným rizikom mortality u pacientov s chrípkou a oneskoreným vírusovým klírensom u pacientov s infekciou koronavírusom dýchacích ciest na Strednom východe (MERS-CoV). Aj keď sa často používali pri liečbe závažného akútneho respiračného syndrómu (SARS), neexistoval žiadny dobrý dôkaz o prínose a boli presvedčivé dôkazy o nepriaznivom krátkodobom a dlhodobom poškodení.
Dôležitá je prevencia
Skríning pacientov na klinické prejavy v súlade s COVID-19 (napr. horúčka, kašeľ, dýchavičnosť) pred vstupom do zdravotníckeho zariadenia môže pomôcť identifikovať tých, ktorí môžu vyžadovať ďalšie preventívne opatrenia na kontrolu infekcie.
Zdravotní pracovníci pri práci musia používať vhodné osobné ochranné pracovné prostriedky ako: jednorazový ochranný oblek (overal), ochranné okuliare alebo štít, respirátor FFP 3, tvárová maska, rukavice, ďalej dodržiavať bariérovú ošetrovateľskú techniku, vykonávať dezinfekciu rúk, dezinfekciu priestorov. Na dezinfekciu je nevyhnutné používať prostriedky s virocídnymi účinkami.
Platí pravidlo: Kto môže, nech ostane doma!
Literatúra:
Mclntosh K.: Coronavirus disease 2019 (COVID-19), Up to date, https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19?search=covid-19-2019-novel-coronavirusthe-basics&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1 dostupné na internete 18.03.2020
Šuvada J., Jarčuška P.: Štandardný postup pre rýchle usmernenia klinického manažmentu detských a dospelých pacientov s novým koronavírusom 2019 (COVID-19), MZ SR. dostupné na internete: https://standardnepostupy.sk/_files/200000238-5165751659/SDTP_korona_web.pdf
Usmernenie hlavného hygienika Slovenskej republiky v súvislosti s ochorením COVID-19 spôsobeným koronavírusom SARS-CoV-2 z 9. 3. 2020, dostupné na internete 22. marca 2020
Kuželová M. a kol.: Farmakológia antiinfekčných liečiv. Vydavateľstvo Osveta, Martin, 2009
Koronavírusy sú stredne veľké obalené pozitívne RNA vírusy, ktorých názov je odvodený od ich charakteristického korunového vzhľadu v elektrónových mikrografoch. K replikácii vírusovej RNA dochádza v hostiteľskej cytoplazme jedinečným mechanizmom, v ktorom sa RNA polymeráza viaže na vedúcu sekvenciu a potom sa oddeľuje a reatakuje na viacerých miestach, čo umožňuje produkciu vnorenej sady molekúl mRNA so spoločnými 3 'koncami. Ukázalo sa, že na vstup do bunky vírus používa rovnaký receptor ako angiotenzín-konvertujúci enzým II.
Klinické príznaky
Inkubačná lehota pre COVID-19 je 14 dní po expozícii, pričom väčšina prípadov sa vyskytuje približne štyri až päť dní po expozícii.
Koronavírusová infekcia sa môže prejaviť ako mierne ochorenie (nekomplikovaná infekcia horných dýchacích ciest vírusovej etiológie), stredne závažné (zápal pľúc); v neskorších štádiách ťažkým zápalom pľúc, akútnym syndrómom dychovej tiesne (ARDS), sepsou a septickým šokom.
Neexistujú žiadne špecifické klinické znaky, ktoré by mohli spoľahlivo odlíšiť COVID-19 od iných vírusových respiračných infekcií. V štúdii opisujúcej 138 pacientov s pneumóniou COVID-19 vo Wu-chane boli najbežnejšie klinické príznaky na začiatku choroby: horúčka v 99 %, únava v 70 %, suchý kašeľ v 59 %, anorexia v 40 %, myalgia v 35 %, dyspnoe v 31 %, produkcia spúta v 27 %.
Medzi ďalšie, menej časté príznaky patrí bolesť hlavy, bolesť hrdla a výtok z nosa. U niektorých pacientov boli okrem dýchacích príznakov hlásené aj gastrointestinálne príznaky (napr. nevoľnosť a hnačka), ale tieto príznaky sú pomerne zriedkavé. Ďalším zaujímavým symptómom je strata čuchu a chuti, a to u pacientov, u ktorých iné charakteristické symptómy pre koronavírusové ochorenie neboli prítomné.
Syndróm akútnej respiračnej tiesne sa vyvinul u 17 – 29 % hospitalizovaných pacientov a sekundárna infekcia sa vyvinula u 10 %. Rizikové faktory závažného ochorenia zatiaľ nie sú jasné, hoci u starších pacientov a pacientov so známym chronickým ochorením (napr. kardiovaskulárne ochorenie, diabetes mellitus) môže byť vyššie riziko ťažšieho priebehu ochorenia.
Manažment liečby:
1. Domáca starostlivosť je vhodná pre pacientov s miernou infekciou, ktorí môžu byť primerane izolovaní v domácej karanténe. Liečba takýchto pacientov by sa mala zamerať na prevenciu prenosu na iných a na monitorovanie klinického zhoršenia, v tom prípade následná hospitalizácia. Pacienti v tejto skupine by mali zostať doma a používať ochranné pomôcky, aby nenakazili ostatných členov domácnosti.
2. Nemocničná starostlivosť – Niektorí pacienti s podozrením alebo dokumentovaným COVID-19 majú závažné ochorenie, ktoré si vyžaduje nemocničnú starostlivosť. Pacienti sú hospitalizovaní predovšetkým na infekčných klinikách a na klinikách intenzívnej medicíny. Liečba týchto pacientov spočíva v zabezpečení primeranej kontroly infekcie a podpornej starostlivosti. U niektorých pacientov sa môže vyvinúť syndróm akútnej respiračnej tiesne a vyžaduje intubáciu s mechanickou ventiláciou; u pacientov s refraktérnou hypoxiou môže byť indikovaná mimotelová oxygenácia.
Liečba COVID-19
Keďže ide o infekčné ochorenie spôsobené koronavírusom, v terapii sa využívajú predovšetkým antivirotiká, a to inhibítory HIV proteázy, ktoré zasahujú v poslednom stupni replikácie vírusov. Lopinavir-ritonavir, kombinovaný inhibítor proteázy, ktorý sa používa predovšetkým na infekciu HIV, má in vitro aktivitu proti SARS-CoV a zdá sa, že v štúdiách na zvieratách má určitú aktivitu proti MERS-CoV. Lopinavir zabraňuje štiepeniu gag-pol polyproteínu, čo vedie k produkcii nezrelých, neinfekčných vírusov. Silne sa viaže na bielkoviny krvnej plazmy (98 – 99 %). Ritonavir inhibuje metabolizmus lopinaviru, a tým sa zvyšuje jeho plazmatická koncentrácia a účinok. Štandardné dávkovanie 2 tbl dvakrát denne, t. j. 400 mg/100 mg podávané s jedlom alebo bez jedla (7, max. 14 dní). Podľa najnovších odporúčaní je potrebné zvážiť pridanie ribavirinu 2,4 g per os ako úvodná dávka a následne pokračovacia dávka 1,2 g každých 12 hod. Ukázalo sa, že antikoronavírusový účinok lopinaviru/ritonaviru sa pozoroval hlavne pri jeho skorom podávaní.
Inou vhodnou kombináciou, ktorá sa môže použiť v liečbe COVID-19 je darunavir 800 mg/ ritonavir 100 mg v dávkovaní 1 x denne s jedlom. Darunavir je inhibítor dimerizácie a katalytickej aktivity HIV-1 proteázy, spomaľuje rýchlosť replikácie vírusov. V kombinácii s ritonavirom sa zvyšuje jeho biologická dostupnosť na 82 %. Tiež sa silne viaže na bielkoviny krvnej plazmy (95 %).
Prebieha niekoľko randomizovaných štúdií na vyhodnotenie účinnosti remdesiviru pri stredne ťažkých alebo ťažkých COVID-19. Remdesivir je nový nukleotidový analóg, ktorý pôsobí proti závažnému akútnemu respiračnému syndrómu, koronavírusu 2 (SARS-CoV-2) in vitro a súvisiacim koronavírusom (vrátane SARS a MERS-CoV), a to tak in vitro, ako aj v štúdiách na zvieratách. Pôvodne túto molekulu plánovali použiť v terapii pacientov nakazených ebolou. Na Slovensku zatiaľ nie je registrovaný.
Favipiravir je registrovaný na liečbu chrípky v Číne a v Japonsku. Keďže favipiravir je inhibítorom RNA polymerázy, v niektorých klinických štúdiách sa úspešne podával na liečbu COVID-19.
Chlorochín/hydroxychlorochín in vitro inhibujú SARSCoV- 2, hoci sa zdá, že hydroxychlorochín má silnejšiu antivírusovú aktivitu. Hydroxychlorochín je predovšetkým 4-aminochinolínové antimalarikum s rýchlou schizotocidnou a určitou gametocidnou aktivitou. Ide tiež o antireumatikum s pomalým účinkom. Odporúčané dávkovanie hydroxychlorochínu podľa FDA je 800 mg v 1. deň podávania, následne 400 mg denne; v prípade chlorochínu 1 g v 1. deň, následne 500 mg denne, v celkovej dĺžke štyri až sedem dní, v závislosti od klinickej odpovede. Ďalšie použité liečebné režimy hydroxychlorochínu zahŕňajú 400 mg dvakrát denne počas piatich dní alebo 400 mg dvakrát denne v 1. deň, potom 200 mg dvakrát denne počas štyroch dní alebo 600 mg dvakrát denne v 1. deň, následne 400 mg denne počas štyroch dní. V klinických štúdiách sa zistilo, že podávanie azitromycínu v kombinácii s hydroxychlorochínom môže spôsobiť rýchlejší pokles vírusovej RNA.
Pre pacientov s ťažkými formami pneumónie a ARDS možno zvážiť inhaláciu interferónu .-2b s atomizáciou (5 miliónov IU na dávku inhalácie pre dospelých v sterilnej injekčnej vode), dvakrát denne. Môže sa tiež zvážiť subkutánne podanie interferónu, ak je kontraindikovaný pre inhaláciu.
Pokyny pre liečbu COVID-19 od Čínskej národnej zdravotníckej komisie zahŕňajú inhibítor IL-6 tocilizumab pre pacientov so závažnými COVID-19 a zvýšenými hladinami IL-6; momentálne v klinickom skúšaní na danú indikáciu.
Ďalšou možnosťou, ktorú momentálne rieši FDA v USA je podávanie rekonvalescentnej plazmy pre pacientov s ťažkou alebo život ohrozujúcou COVID-19 od darcov, ktorí sa úplne zotavili z tohto ochorenia.
V prípade pneumónie sa odporúča preferovať cielenú antibakteriálnu liečbu a vyhýbať sa neúčelnému podávaniu, najmä kombinácii širokospektrálnych antibakteriálnych liekov.
Ďalšie lieky:
Symptomatická liečba horúčky: ak je teplota vyššia ako 38,5 °C, môže sa podať antipyretikum, predovšetkým paracetamol. Na zníženie výskytu stresových vredov a gastrointestinálneho krvácania sa odporúča podávanie antagonistov H2 receptorov alebo inhibítorov protónovej pumpy.
U pacientov so syndrómom dýchavičnosti, kašľa, sipotu a respiračnej tiesne sa pre zvýšenú sekréciu dýchacích ciest odporúča používať selektívne (M1, M3) anticholinergické liečivá na zníženie sekrécie, uvoľnenie hladkého svalstva v dýchacích cestách, zmiernenie kŕčov dýchacích ciest a zlepšenie pľúcnej ventilácie.
WHO a CDC odporúčajú, aby sa glukokortikoidy nepoužívali u pacientov s pneumóniou COVID-19, pokiaľ neexistujú iné indikácie (napr. exacerbácia chronickej obštrukčnej choroby pľúc). Glukokortikoidy boli spojené so zvýšeným rizikom mortality u pacientov s chrípkou a oneskoreným vírusovým klírensom u pacientov s infekciou koronavírusom dýchacích ciest na Strednom východe (MERS-CoV). Aj keď sa často používali pri liečbe závažného akútneho respiračného syndrómu (SARS), neexistoval žiadny dobrý dôkaz o prínose a boli presvedčivé dôkazy o nepriaznivom krátkodobom a dlhodobom poškodení.
Dôležitá je prevencia
Skríning pacientov na klinické prejavy v súlade s COVID-19 (napr. horúčka, kašeľ, dýchavičnosť) pred vstupom do zdravotníckeho zariadenia môže pomôcť identifikovať tých, ktorí môžu vyžadovať ďalšie preventívne opatrenia na kontrolu infekcie.
Zdravotní pracovníci pri práci musia používať vhodné osobné ochranné pracovné prostriedky ako: jednorazový ochranný oblek (overal), ochranné okuliare alebo štít, respirátor FFP 3, tvárová maska, rukavice, ďalej dodržiavať bariérovú ošetrovateľskú techniku, vykonávať dezinfekciu rúk, dezinfekciu priestorov. Na dezinfekciu je nevyhnutné používať prostriedky s virocídnymi účinkami.
Platí pravidlo: Kto môže, nech ostane doma!
Literatúra:
Mclntosh K.: Coronavirus disease 2019 (COVID-19), Up to date, https://www.uptodate.com/contents/coronavirus-disease-2019-covid-19?search=covid-19-2019-novel-coronavirusthe-basics&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1 dostupné na internete 18.03.2020
Šuvada J., Jarčuška P.: Štandardný postup pre rýchle usmernenia klinického manažmentu detských a dospelých pacientov s novým koronavírusom 2019 (COVID-19), MZ SR. dostupné na internete: https://standardnepostupy.sk/_files/200000238-5165751659/SDTP_korona_web.pdf
Usmernenie hlavného hygienika Slovenskej republiky v súvislosti s ochorením COVID-19 spôsobeným koronavírusom SARS-CoV-2 z 9. 3. 2020, dostupné na internete 22. marca 2020
Kuželová M. a kol.: Farmakológia antiinfekčných liečiv. Vydavateľstvo Osveta, Martin, 2009
Lekári
Lekárnici
Sestry
Zdravotnícki pracovníci
Foto:
tasr
PharmDr. Hajnalka Komjáthy, PhD. Nemocnica Komárno, s.r.o, Nemocničná lekáreň